Цезарь не оставил прямых наследников. Когда вскрыли его завещание, обнаружили, что преемником он назначал своего племянника Октавиана, а о сыне Птолемее Цезарионе в бумаге не говорилось ни слова. Испуганная египетская царица за одну ночь собралась и отплыла на родину.

В Египте было неспокойно, и чтобы как-то спасти страну от надвигающихся на неё римских войск, Клеопатра вступила в любовную связь с другим римским полководцем Марком Антонием, соперничавшим с Октавианом за владычество над Римским государством. Простой и грубый, однако страстный и податливый женским чарам красавец Антоний безумно влюбился в обворожительную египтянку и, забыв о законной жене, всё время проводил с новой любовницей. Супруга Антония от горя слегла и внезапно скончалась. Вдовец пожелал заключить новый брак с египетской царицей. Октавиан был против. Он предложил в жёны Антонию собственную сестру — умную, образованную и добрую Октавию. Марк Антоний трезво расценил свой политический интерес и дал согласие. Однако сразу же после свадьбы полководец отплыл в Сирию, где в то время находилась блистательная Клеопатра. То, что любовник связал свою жизнь с другой, ей не понравилось. Чтобы утешить возлюбленную, Антоний в 37 году до н.э. женился на ней, фактически став двоежёнцем.

В качестве свадебного подарка Антоний преподнёс любимой Кипр, Финикию и Киликию. В 34 году до н.э. Клеопатре был присвоен титул Царицы царей. Она родила от Антония сына и дочь.

Прошло три года, и Октавиан решил покончить с двоевластием в стране. Он пошёл войной на Антония. Флот и армия соперника были разгромлены, сам Антоний покончил с собой, бросившись на меч. Клеопатра оказалась в плену у Октавиана и ожидала решения своей участи во дворце. Приближённые донесли царице, что Октавиан вознамерился устроить себе триумф в Риме и провести её в цепях по всему городу.

Такого позора и унижения египетская правительница вынести не могла. Она тайно пробралась в свою усыпальницу, отстроенную ещё несколько лет назад, приказала слуге принести ядовитую змею и обмотала её вокруг своей шеи. Через несколько часов Октавиану принесли послание от Клеопатры. В нём последняя царица династии Птолемеев просила похоронить её рядом с последним мужем — Марком Антонием, недалеко от царского дворца.